发表时间:2013-11-28 阅读次数:6465次

       本实验室聚焦蛋白质糖基化调控和疾病糖链变化;运用多组学技术手段,研究蛋白质糖基化和糖链在疾病发生发展中的功能;致力于基于糖链的疾病诊断,药物开发等转化医学研究。

1.肿瘤和神经发育中蛋白质O-糖基化的调控机制
       系统研究多肽:N-乙酰氨基半乳糖基转移酶家族(ppGalNAc-Ts)的功能。发现脑组织和神经元特异性表达的ppGalNAc-T13,通过调控黏蛋白型O-糖蛋白podoplanin(PDPN)的初始O-GalNAc糖基化,稳定该蛋白在细胞中的分泌表达,从而促进神经元的分化。揭示了蛋白质O-GalNAc糖基转移酶在神经发育中的功能(J Biol Chem, 2016)。
       在ppGalNAc-T酶的抑制剂研究中,发现小分子天然化合物木犀草素(luteolin)直接抑制ppGalNAc-T酶与受体底物多肽/蛋白的结合,通过选择性抑制不同家族成员的酶活,可特异性抑制淀粉样前体蛋白APP的O-糖基化,从而能降低阿尔兹海默病致病因子Aβ的产生,证明糖基转移酶是木犀草素的作用新靶点,提供了一种新的糖基转移酶抑制剂先导化合物结构,为揭示木犀草素在肿瘤以及神经变性型疾病中的作用机制提供了新的见解(J Biol Chem, 2017)。
      揭示唾液酸转移酶家族中的β-半乳糖苷α2, 6唾液酸转移酶(ST6GAL1)在结直肠癌进展过程中存在动态表达变化,提示该酶可通过对其受体底物蛋白的动态糖基化调控在肿瘤的特定阶段发挥功能(BBRC, 2017)。

2.蛋白质O-糖基化修饰与蛋白质的成熟和分泌
      发现了一种定位于内质网的多肽N-乙酰氨基半乳糖基转移酶;该蛋白的存在突破了教科书中关于蛋白质的O-GalNAc糖基化只发生在高尔基体中的传统认识,提示内质网中可能存在新的蛋白质O-GalNAc糖基化调控(Glycobiology, 2012;BBRC, 2010)。最新的结果证明该糖基转移酶蛋白参与抵抗由炎症引起的ER stress并维持内质网稳态,同时促进细胞表面的O-GalNAc糖基化。

3.疾病糖链生物标志物
       结合我国临床诊疗需求,开发新型糖链生物标志物。拥有新型凝集素芯片、糖链亲和富集、质谱解析和临床数据统计分析等技术手段,研发基于糖链的疾病诊断/分子分型以及药物治疗预测等相关的临床血清生物标志物。评估诊断肝纤维化的血清糖蛋白AGP和M2BP等新型糖链标志物在临床上的应用价值(J Medical Virol, 2018;J Dig Dis, 2018;Liver Int, 2017;J Viral Hepat, 2017;Clin Proteomics, 2014)。

4.功能糖蛋白质组学技术与应用
      利用糖供体探针的点击化学反应,结合蛋白质芯片技术检测糖基转移酶ppGalNAc-T的底物特性,系统性研究和发现O-GalNAc糖基化修饰蛋白,发现胞内蛋白的O-GalNAc糖基化修饰(Proteomics, 2017)。
开发了一种选择性富集叠氮标记糖肽和糖蛋白的纳米磁珠,利用细胞的代谢性糖标记,实现复杂生物样品中糖肽和糖蛋白的特异性富集分离(Chem Commun, 2012;Molecules, 2013);建立基于凝集素识别的组织糖谱分析技术(Sci Rep, 2017;Mol BioSyst, 2014), 开发糖链生物标志物。

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